最新 | 2021年权威机构ACMG发表孕前/孕期携带者筛查实施意见
编者按
携带者筛查是出生缺陷防控中的重要一环，多个国家数十年的临床探索及实践已经证实，携带者筛查对单基因病防控是具有一定成效性的。自1995年以来，国际权威学术机构相继发布多个关于携带者筛查的临床应用指南及规范，对筛查疾病种类的指导意见逐渐从筛查单一疾病、单一族群和针对高风险人群向筛查多种疾病、多种族和针对低风险人群演变。由于高通量测序技术的发展，携带者筛查从技术上已能够一次筛查许多疾病。然而也因此带来不少困惑，如不同的实验室不仅在疾病筛查数量上相去甚远，从筛查几种至筛查上千种不等；疾病种类的选择标准也是不尽相同等。为此，美国医学遗传学与基因组学学会 (ACMG) 近日在其官方杂志《Genetics in Medicine》上发表《孕前/孕期常染色体隐性遗传病和X连锁遗传病的筛查：ACMG的实施意见》，以问答的形式阐明了携带者筛查临床具体实施中一些重要的共识性问题，旨在促进该技术良性发展和在临床领域中更合理有效的应用。
《孕前/孕期常染色体隐性遗传病和X连锁遗传病的筛查：ACMG的实施意见》 (以下简称《实施意见》) 明确指出携带者筛查是用于识别有常染色体隐性遗传病或X连锁遗传病生育风险的个人或夫妇，疾病的携带者可以接受有关疾病风险的建议，并考虑一系列生殖决策。随着高通量测序技术的发展，携带者筛查不再是稀缺资源，如仍只针对特定种族地区、高风险人群进行部分疾病的筛查，不仅对普通人群有失公平，也存在一定的科学局限性。《实施意见》在既往已发布指南的基础上，对技术普及过程中可能存在的以下几个问题形成了新的共识。
小编给大家简单总结以下要点：
▲ 携带者筛查的分析有效性和临床有效性
携带者筛查的分析有效性需由实验室根据美国临床实验室改进法案修正案 (CLIA)/美国病理学家学会 (CAP) 规定并遵守ACMG实验室标准和指南来进行确定。
携带者筛查的临床有效性表现在它能够为受检者评估生殖风险，并为他们提供一个生殖决策的机会：如胚胎植入前单基因病遗传学检测 (PGT-M)、使用供体配子、领养、产前诊断、终止妊娠等，也可以为患儿的出生做特殊准备。多项研究已证实高风险结果会影响生殖决策。
阴性结果能降低所筛查疾病的生育风险，但无法完全避免其发生，携带者筛查一定会有剩余风险，且在任何情况下剩余风险永远不会为0。
▲ 携带者筛查应筛查的疾病和筛查策略
由于对“扩展性”的理解较难统一，《实施意见》建议还是使用“携带者筛查”来替代已有的“扩展性携带者筛查”，并在此提出了一种更精确的基于携带率的分层模型 (图1)，这将有助于临床医生与受检者更好地沟通。
图1 基于携带率的分层模型
*ACMG与美国妇产科学学会 (ACOG) 推荐；±ACOG推荐；#来源于文献证据；&分子检测实验室提供，基因/条件清单因实验室而异。
其中，第三层推荐筛查113个基因，包括97个常染色体隐性基因和16个X连锁基因 (图2)。
图2 第三层推荐筛查的113个基因
ACMG推荐：
• 应对所有怀孕和计划怀孕的人提供第三层的携带者筛查方案；
• 仅对近亲结婚或有家族史的受检人群提供第四层的携带者筛查方案。
ACMG不推荐：
• 第一层和第二层的筛查，因其无法对所有种族/民族进行公平的评估；
• 常规提供第四层的筛查。
▲ 携带者筛查的报告内容及检测前后的遗传咨询
临床实验室报告是临床医生参考的重要内容，应提供清晰、简洁、准确的信息，且符合监管标准。
ACMG推荐：
• 报告中体现携带者筛查panel的相关内容及相应分层信息；
• 明确说明实验方法和可检测的变异类型；
• 解读应考虑与多种疾病关联的基因和变异；
• 仅致病变异 (＞99%确定性) 或疑似致病变异 (＞90%确定性) 应当常规报告；
• 特殊情况下仅在配偶同意且受检者明确携带的情况才能考虑报告临床意义未明变异。
教育和咨询在携带者筛查中至关重要。临床医生应告知受检者进行携带者筛查的风险、好处及后果，根据受检者的需要进行适当的咨询，应该支持受检者做出知情和自主的决定，包括决定不进行携带者筛查。
检测前的咨询要点：
• 携带者筛查是可选择的筛查项目，可随时进行；
• 建议在孕前进行。如果在孕期筛查，建议夫妻双方同时进行；
• 携带者筛查无法对所有基因情况进行筛查，实际上只筛查了一小部分；
• 携带者无法对后代新发变异进行筛查，且不能取代新生儿筛查；
• 不是所有导致疾病的基因和变异都已知，也可能不包含在第三层和第四层筛查内。如果有家族史，可以考虑评估其他基因，并考虑转诊至遗传学专业人士。阴性结果降低了生育风险，但不能完全避免。
• 如果之前只进行第一层或第二层的携带者筛查，建议提供第三层的筛查；
• 常染色体隐性遗传病的携带者很少会表现出该病相关的临床症状。某些情况下，X连锁杂合携带者 (如DMD、FMR1) 会表现出不同于后代的临床症状和体征；
• 近亲结婚夫妇成为高风险夫妇的风险增加；
• 实验室不应报告与疾病无关或不确定的基因变异；
• 临床意义未明的变异作为一种不确定的基因改变，不一定与疾病有关，不应当报告。除非特殊情况一方发现致病或疑似致病变异，应该由其配偶来决策是否报告，而且最好是在孕前。
检测后的遗传咨询要点：
① 序贯筛查模式下一方结果阳性时，咨询内容应包括：
• 对阳性结果的受检者进行情况说明；
• 对配偶进行后续筛查，分析夫妇双方是否发现的相同的致病基因；
• 如果女方已怀孕且因特殊原因配偶无法进行检测，可以考虑提供产前诊断，但应告知受检者这样分析基因的局限性即可能难以提供明确的诊断；
• 配偶阴性结果能降低剩余风险，但不能完全消除后代的患病风险；
• 应告知受检者疾病遗传表型是有差异的，即使在同一家族中也是如此。
② 对于高风险夫妇，咨询内容应包括：
• 讨论生殖选择的风险及好处：包括植入前诊断、供者配子捐赠、领养或者产前诊断后决定是否继续妊娠，也包括迎接受累胎儿出生后的特殊医疗准备；
• 让夫妇充分知情，帮助其做出明智的生殖选择方案。
结语
ACMG时隔6年再次更新携带者筛查相关的具体实施意见，旨在促进该技术良性发展和在临床领域中更合理有效的应用，使得更多的人能够从新兴的基因组学技术中获益。ACMG将携带者筛查的应用范围聚焦在常染色体隐性遗传病和X连锁遗传病的筛查上，创新性地提出了基于携带率的分层筛查的新范式，并推荐对所有人群进行第三层级的筛查，是携带者筛查走向公平的第一步。此外，ACMG强调了检测前后的遗传咨询以及正确理解剩余风险对于开展携带者筛查的重要性，并强烈建议在合适的条件下将携带者筛查纳入医保，以确保科学技术人人可及。实践证明，一项技术的检测内容、模式、准则等从来就不是一成不变的，需要随着技术和知识的发展与时俱进地改变。如何让携带者筛查更适合中国人群，如何让精准医学普惠百姓，如何让受检者从中获益并尽可能降低可能带来的伤害，都是我们在未来道路上进一步探索和优化的方向，行而不辍，则未来可期。
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